Побочные эффекты вальпроевой кислоты
В предлагаемом обзоре литературы рассматриваются наиболее часто встречающиеся побочные эффекты препаратов вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии у детей, а также ряд редко регистрируемых осложнений терапии антиконвульсантами данного класса. Приводится вариант классификации указанных побочных реакций, которые по ходу изложения представлены как «ранние» и «поздние». Отдельные разделы работы посвящены передозировке препаратов вальпроевой кислоты, методам диагностики побочных эффектов препаратов вальпроевой кислоты, взаимодействию препаратов вальпроевой кислоты с другими антиконвульсантами, предосторожностям при использовании препаратов вальпроевой кислоты.
М.З. Каркашадзе, В.М. Студеникин, О.И. Маслова. М.И. Баканов, В.И. Шелковский, С.В. Балканская
Научный центр здоровья РАМН. Москва
Распространенность эпилепсии сравнительно высока и составляет в общей популяции от 0,3 до 2%, а в детской – около 1% [1-3]. Хотя точные статистические данные об эпидемиологии эпилепсии во многом зависят от учета таких состояний, как фебрильные судороги, единичные (изолированные) судороги и бессудорожные приступы, в любом случае она остается самым частым из серьезных пароксизмальных расстройств функций головного мозга [4, 5].
Препараты вальпроевой кислоты (ПВК) в настоящее время во всем мире являются наиболее широко используемыми средствами для контроля над судорожными и бессудорожными припадками у детей и взрослых. Вальпроевая кислота используется в клинической практике для коррекции и парциальных, и генерализованных (эпилептических) приступов [6, 7]. Эффективность вальпроатов является 100% подтвержденной при контроле за абсансами, миоклоническими и тонико-клоническими судорогами при первично генерализованных формах эпилепсии, а также при парциальных приступах с вторичной генерализацией [8].
Хотя применение ПВК является широко распространенным и общепринятым, потребовалось не одно десятилетие, чтобы обнаружить некоторые довольно редкие, но серьезные побочные эффекты этого класса антиконвульсанотов [9, 10].
Классификация
Общепризнано, что вопросы классификации и определения номенклатурной принадлежности побочных эффектов ПВК зачастую оказываются весьма затруднительными и мало обоснованными [11. 12]. Тем не менее в современной клинической практике обычно рассматривают следующие виды побочных эффектов терапии ПВК:
1) дозозависимые,
2) идиосинкратические,
3) реакции гиперчувствительности [7, 8].
Кроме того, принято выделять ранние и поздние побочные реакции (в зависимости от сроков их возникновения после назначения ПВК), хотя подобное деление является в значительной мере условным, подобная практика, тем не менее, существует. К ранним побочным эффектам ПВК относят те, которые выявляются в течение первых недель терапии, а к поздним – возникающие через несколько месяцев или лет после начала лечения [10, 12].
Основные побочные эффекты ПВК
К 1984 г. на основании результатов 16 независимых исследований, проведенных в различных клиниках, был составлен список основных побочных эффектов терапии препаратами вальпроевой кислоты. Всего побочные эффекты отмечены у 26%, то есть у 300 пациентов из 1140, находившихся под наблюдением. При монотерапии список включал следующие состояния:
1) повышенный аппетит (1,4%),
2) сонливость (1,4%),
3) выпадение волос (1,3%),
4) тремор (1%),
5) парестезии (1%),
6) избыточная прибавка в весе (0,7%).
При проведении политерапии число зарегистрированных побочных эффектов было существенно больше. Это были:
1) сонливость (14,4%),
2) анорексия (4,8%),
3) выпадение волос (4%),
4) тошнота (3,2%),
5) избыточная масса тела (3%),
6) гастроинтестинальные расстройства (2,9%),
7) лимфопения (2,3%),
8. рвота (2%),
9) тремор (1,5%),
10) гиперсаливация (0,7%),
11) атаксия (0,6%),
12) повышенный аппетит (0,6%),
13) тромбоцитопения (0,4%),
14) потеря веса (0,3%),
15) кома (0,3%),
16) головные боли (0,3%),
17) нарушения поведения (0,3%),
18) гиперактивность (0,2%),
19) головокружения (0,2%),
20) диарея (0,2%),
21) лейкопения (0,1%),
22) кровоточивость (0,1%),
23) усиление спастичности (0,1%),
24) ощущение шума в ухе/ушах (0,1%),
25) периферические отеки (0,1%),
26) макулярные высыпания (0,1%) [12, 13].
Необходимо отметить, что еще в семидесятых и восьмидесятых годах XX века проводились исследования по сопоставлению клинической эффективности моно- и политерапии, убедительно продемонстрировавшие предпочтительность первой из них, а кроме того, показавшие значительно меньшую встречаемость побочных реакций при монотерапии ПВК [14, 15].
Ранние побочные эффекты ПВК
Гастроинтестинальные. Считается, что в число наиболее часто встречающихся побочных реакций на применение ПВК входят: транзиторная анорексия, нарушения пищеварения, дискомфорт в области живота, тошнота и рвота (42%) [12]. У детей их вероятность несколько выше, чем у взрослых [16]. Кроме того, у отдельных пациентов могут встречаться такие симптомы, сопряженные с приемом ПВК, как стойкая анорексия, потеря массы тела, диарея, кишечные колики, запор. Хотя обычно эти реакции являются транзиторными, слабо выраженными и редко требуют прекращения терапии ПВК, следует отметить, что тошнота и рвота могут оказаться предвестниками вальпроат-ассоциированной острой печеночной недостаточности. В свою очередь острые боли в животе в ряде случаев могут свидетельствовать о развитии ПВК-индуцированного панкреатита [12].
Следует обратить внимание на то обстоятельство, что тошнота и рвота у детей при использовании ПВК в большинстве случаев обусловлены двумя основными причинами: быстрым наращиванием дозы и применением жидких форм (сиропов); поэтому постепенное увеличение дозы и применение вальпроатов пролонгированного действия (депакинхроно) позволяет избежать развития этих гастроинтестинальных побочных эффектов [10, 11].
Нарастание уровней печеночных ферментов. Известно, что ряд биохимических показателей, в частности концентрация в плазме ферментов, расцениваемых как функциональные печеночные пробы, нередко нарастает при использовании большинства традиционных для неврологии антиконвульсантов (включая ПВК) [5]. Подобные изменения трансаминаз отмечаются у 22% пациентов в течение одного года после начала лечения ПВК (с нормальными значениями до начала терапии вальпроатами) [17]. Этот лабораторный симптом в большинстве случаев оказывается асимптоматическим, то есть не сопровождается какими-либо признаками клинической манифестации поражения печени или желчного пузыря и желчевыводящих путей. Поскольку эти изменения не указывают на снижение функции печени, частично являясь следствием индуцированного синтеза энзимов или «спиллинга» нормальных гепатоцитов при физиологическом функционировании, они не требуют отмены ПВК [18]. Механизм повышения концентрации печеночных ферментов остается не изученным.
Как уже указывалось выше, подобное влияние на АЛТ и АСТ свойственно не только вальпроатам, но и целому ряду антиконвульсантов иных классов. Внимания заслуживает то обстоятельство, что нарастание активности ферментов печени обычно является дозозависимым, а следовательно его можно корригировать постепенным снижением используемой дозы ПВК [5].
Ряд ферментов, включая гаммаглутамилтранспептидазу, лактатдегидрогеназу, сывороточную глутамощавелевоуксусную трансаминазу, сывороточную глутамопировиноградную трансаминазу, а также мышечную креатинкиназу, может повышаться в первые дни после тонико-клонических припадков [11]. Изменения функциональных проб печени может указывать на патологию печени и иных органов, не имеющую прямого отношения к проводимому лекарственному лечению. В частности, нарастание уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) может сигнализировать о развитии у пациента остеомаляции [131.