Побочные эффекты вальпроевой кислоты

Метаболические осложнения. Среди метаболических нарушений, связанных с применением ПВК, следует упомянуть гипонатриемию, снижение концентрации карнитина, нарушения секреции антидиуретического гормона (АДГ), а также гиперглицинемию [43]. У детей на фоне терапии ПВК наблюдалось возникновение синдрома Фанкони с поражением почек, причем в одном случае прекращение приема вальпроатов приводило к полному восстановлению тубулярных почечных функций [44]. Предполагается, что дети, перенесшие перинатальную гипоксию (аноксию), особенно подвержены развитию этого вида ренальной тубулопатии на фоне приема ПВК, а следовательно нуждаются в проведении соответствующего обследования.

Гипераммониемия является одной из частых лабораторных находок у пациентов, получающих вальпроаты, хотя механизм этого метаболического расстройства остается не выясненным [25]. Тем не менее предполагается, что при приеме ПВК может иметь место ингибиция вальпроатами цикла мочевины, а назначение препаратов карнитина способствует снижению уровня аммония в сыворотке крови пациентов [45].

Другие побочные эффекты ПВК

Кроме указанных выше побочных эффектов ПВК, в публикациях встречаются упоминания о таких реакциях, как отек конечностей, ангионевротический отек (ангиоэдема), десневая (гингивальная) гиперплазия, энурез и лихорадка. Они отмечаются довольно редко и связаны с индивидуальными особенностями пациентов [10, 12].

Не вполне объяснимым выглядит то обстоятельство, что в абсолютном большинстве имеющихся публикаций не отмечается рахитогенный эффект различных антиконвульсантов, присущий также препаратам вальпроевой кислоты. По-видимому, это объясняется тем, что возраст наблюдаемых контингентов детей обычно превышает 3 года, когда говорить о рахите как таковом не вполне целесообразно.

Побочные эффекты антиконвульсантов других классов, отсутствующие при использовании ПВК . Спектр побочных эффектов ПВК при лечении взрослых и детей достаточно широк. Тем не менее считается, что существует, по крайней мере, десять разновидностей побочных реакций, возникающих при использовании других классов антиконвульсантов и абсолютно не присущих терапии вальпроатами. В их числе следующие: 1) оглушенность, 2) индуцирование судорог, 3) седативный эффект, 4) нарушения зрения, 5) депрессия, 6) церебеллярный дефицит, 7) периферическая нейропатия, апластическая анемия, 9) макроцитарная анемия [13, 16].

Методы диагностики патологических состояний, связанных с применением ПВК

Несмотря на сравнительно богатый арсенал диагностических средств в современной неврологии, на практике для обнаружения вальпроат-индуцированных патологических состояний и побочных эффектов ПВК используются преимущественно биохимические методы, мониторинг содержания антиконвульсантов в крови, а также различные способы оценки когнитивных функций [5, 7].

Использование биохимических методов сводится к исследованию содержания в крови пациентов трансаминаз (АЛТ, ACT), билирубина (общего, прямого, непрямого) и щелочной фосфатазы (общей и ее фракций). Считается, что указанные показатели необходимо исследовать у каждого пациента до начала терапии антиконвульсантами, а кроме того рекомендуется повторно оценить уровень трансаминаз через несколько недель после начала лечения [10, 12].

Мониторинг концентрации ПВК в сыворотке крови позволяет судить об истинной обеспеченности пациента вальпроатами. Для ПВК адекватное их содержание в сыворотке крови составляет около 350-700 мкмоль/л (50-100 мкг/мл) [5, 7]. Как ни странно, но многие зарубежные исследователи не придают должного внимания мониторированию содержания ПВК в крови [5]. Вопросами изучения содержания вальпроатов в сыворотке крови углубленно занимались отечественные исследователи [46].

Когнитивные нарушения у детей с эпилепсией с использованием тестовых компьютерных систем (ТКС) «Ритмотест», «Мнемотест» и «Бинатест» изучали также отечественные исследователи [37]. Данные исследовательские методики позволяют с высокой точностью дать количественное выражение основным параметрам когнитивных функций (восприятия, внимания, памяти, психомоторной деятельности, аналитико-синтетических процессов) у детей на фоне проводимого лечения различными классами антиконвульсантов.

Передозировка ПВК имеет прямое отношение к развитию дозозависимых побочных эффектов [8]. Массивная острая передозировка вальпроатов может вызвать кому, мышечную гипотонию, миоз, респираторные дисфункции (включая апноэ). В ряде случаев были отмечены миоклонические судороги (возможно, как следствие индуцированной энцефалопатии) [47]. В редких случаях передозировка ПВК сопровождалась фатальным исходом [27].

Методы терапии передозировки ПВК многообразны и включают следующие мероприятия: 1) назначение активированного угля, 2) проведение желудочного лаважа, 3) назначение осмотических диуретиков, 4) осуществление прямой гемоперфузии, 5) назначение налоксона [22]. В ряде случаев эффективными считаются диализ и обменные инфузии, при проведении описываемых лечебных мероприятий обычно требуется осуществление кардио-респираторного мониторинга [10].

Взаимодействие ПВК с другими антиконвульсантами

Целый ряд побочных эффектов ПВК является следствием их взаимодействия с другими антиконвульсантами. В частности, известно, что вальпроаты являются умеренными ингибиторами различных энзимов Р-450. Так, при достижении уровня концентрации 3000 мкМ ПВК на 8,1-17,3% ингибирует цитокины 1А2, РЗА4 и особенно Р2С9, но не оказывает подобного воздействия в отношении энзимов цитокинов P2D6 или Р2Е1 [48]. Вальпроаты являются умеренными ингибиторами эпиксидгидролазы и глюкоронилтрансферазы, а кроме того нарушают процессы связывания белка.

В этой связи представляется небезынтересным рассмотреть указанное взаимодействие вальпроатов с некоторыми наиболее широко употребимыми в неврологии препаратами.

Взаимодействие с фенобарбиталом . Вальпроаты могут вызывать повышение сывороточного содержания фенобарбитала за счет ингибирования изоэнзима цитокина Р2С9 Р-450 [48]. «Фенобарбиталовый» ступор или кома могут, тем не менее, развиться даже при отсутствии повышения сывороточного содержания фенобарбитала. Поэтому пациентам-детям необходимо тщательное наблюдение на протяжении нескольких недель (после добавления к терапии ПВК) на предмет исключения излишней седации.

Взаимодействие с фенитоином . Добавление к терапии ПВК может увеличивать свободную концентрацию фенитоина (дифенина) в сыворотке крови [10]. Одновременно возможно увеличение общей сывороточной концентрации препарата, так как ПВК ингибирует метаболизм фенитоина. Поэтому при проведении политерапии двумя указанными средствами необходимо индивидуализировать и адаптировать дозу фенитоина.

Взаимодействие с карбамазепином. В литературе сообщается о случаях клинических проявлений токсичности при добавлении ПВК к карбамазепину, по-видимому, являющихся результатом очевидного повышения в сыворотке крови концентрации карбамазепин-эпиксида. Не исключено, что вальпроаты ингибируют глюкоронидацию карбамазепин10,11-трансдиола, а также вызывают ингибицию конверсии карбамазепин-10,11-эпиксида в трансдиол дериват (помимо супрессии исключительно последней реакции) [49]. Вальпроаты могут выступать не просто в роли селективного ингибитора эпиксидгидролазы, но и оказывать неспецифическое воздействие на все этапы эпиксид-диолового механизма метаболизма карбамазепина. Помимо этого, связывание белков сопровождается достижением более высоких свободных фракций карбамазепина и его 10,11-эпиксида (хотя у отдельных индивидов может отмечаться снижение сывороточной концентрации карбамазепина). При необходимости рекомендуется клиническое наблюдение и индивидуальный подбор дозы указанных антиконвульсантов.

Взаимодействие с ламотриджином . Вальпроевая кислота оказывает выраженное ингибирующее действие на метаболизм ламотриджина [50]. При назначении ПВК (в составе политерапии) клиренс ламотриджина в течение первого часа снижается на 21%. Как следствие, сывороточное содержание ламотриджина увеличивается и повышается риск появления ламотриджин-индуцированных сыпей и тремора. Поэтому требуется особенно тщательное титрование последнего антиконвульсанта при его использовании одновременно с ПВК.

Предосторожности при использовании ПВК

При назначении ПВК детям и подросткам необходимо соблюдать известную осторожность. В частности, следует помнить о следующих моментах:

1). Выбор препарата определяется типом приступов и потенциальной токсичностью препарата;

2). Лечение следует начинать с одного препарата, увеличивая его дозировку до тех пор, пока приступы не прекратятся (или пока не проявится токсическое действие препарата). Если назначенное средство не приводит к контролю над приступами, его постепенно отменяют (по мере назначения другого препарата и увеличения его дозы);

3). Изменения в дозе препарата следует осуществлять постепенно, обычно не чаще, чем раз в 5-7 дней;

4). Маловероятно, что контроль над приступами будет достигнут при использовании менее известного средства, когда препарат первого выбора не подошел. Зато вероятность необычных побочных реакций при назначении нового или редко используемого препарата весьма велика;

5). Добившись контроля над приступами, следует придерживаться применения назначенного препарата в течение длительного времени;

6). У пациентов, принимающих антиконвульсанты, чрезвычайно важны уровни этих препаратов в крови. Концентрации их нужно часто мониторировать, особенно у пациентов, не отвечающих на проводимую терапию (или имеющих признаки лекарственной интоксикации);

7). Известно, что на фоне лечения антиконвульсантами нередко развивается гематологическая патология и нарушения функции печени, которым предшествует так называемая асимптоматическая фаза, которую можно выявить лабораторным и инструментальными методами;

8). Антиконвупьсантные препараты нужно отменять с осторожностью и постепенно. Резкая отмена препарата является наиболее частой причиной развития эпилептического статуса [5].

Кроме того, ПВК вообще не следует назначать некоторым группам пациентов, среди которых хотелось бы особенно выделить следующих лиц:

1) страдающих острым или хроническим гепатитом,
2) имеющих в анамнезе указания на острые печеночные нарушения (особенно если они были связаны с приемом лекарственных средств),
3) детей с подтвержденной гиперчувствительностью к вальпроатам,
4) пациентов с порфирией [10].

Желательно избегать применения вальпроатов у пациентов с вероятным наличием патологических состояний, связанных с митохондриальными или метаболическими дисфункциями, или с болезнью Альперса. В тех случаях, когда имеется подозрение на наличие дефицита ферментов мочевинного цикла, необходимо проведение специальных метаболических исследований, так как у этих пациентов ПВК могут привести к симптоматической гипераммониемии [12].

Отсутствие достоверной информации о распространенности и выраженности побочных эффектов ПВК при лечении детей и подростков, страдающих эпилепсией, а также стандартных разработанных методик по их профилактике зачастую приводит к возникновению у этих пациентов ряда как соматических, так и психоневрологических расстройств, что и определяет необходимость проведения соответствующих исследований в данном направлении. Дальнейшее изучение побочных эффектов ПВК и разработка стандартных методов их профилактики относятся к сфере соматоневрологии, то есть области медицины, представляющей интерес не только для неврологов, психоневрологов и психиатров, но также для педиатров широкого профиля, гастроэнтерологов, аллергологов, иммунологов и представителей многих других медицинских специальностей.

Практика использования так называемых «ретард»-форм ПВК (в частности, депакин-хроно) сопровождается достоверным снижением количества побочных эффектов антиконвульсантов этого класса, что подтверждается данными литературы [51, 52]. Вследствие высокой клинической эффективности препараты вальпроевой кислоты остаются препаратами выбора при лечении большинства форм эпилепсии у детей, подростков и взрослых.

Литература

Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Медведев М.И., Заваденко Н.Н. Справочник по эпилепсии: классификация, диагностика, антиэпилептические препараты, лечение эпилепсии, особые ситуации. М., 1999; Зенков Л.Р. Лечение эпилепсии (Справочное руководство для врачей). Под ред. Н.Н.Яхно. М., 2001 и др.

Страницы: 1 2 3

Все об эпилепсии

Рубрики